De rol van het enzym IDO-2
Auteur: Eefje van t Hof
November 2023
In augustus van dit jaar verscheen in de krant een bemoedigend artikel over het ziektebeeld Long COVID met als optimistische titel: “Een leven zonder Post-Covid ietsje dichterbij?” (1)
Waar verwijst dit artikel naar?
Hieronder kun je lezen over de resultaten van een groep wetenschappers van het Amsterdam UMC. Zij hebben een interessante stap gezet in de zoektocht naar het ontstaan van Long COVID (LC). Ze ontdekten dat het enzym “indoleamine 2,3-dioxygenase-2” (afgekort IDO2), overmatig aanwezig en actief is bij mensen met ernstige COVID-19, maar ook bij Long-COVID-patiënten. Leidt deze vondst nu direct naar een effectieve behandeling door eenvoudigweg het effect van dit enzym af te remmen? Helaas, dat is nog toekomstmuziek. Maar, alle stukjes van de puzzel helpen.
IDO2 bij acute COVID-19
Voorafgaand aan dit Amsterdamse onderzoek waren er al eerdere studies die aantoonden dat de afbraak van tryptofaan naar kynurenine en andere afbraakproducten was versterkt bij mensen die besmet waren met SARS-CoV-2. (2) Dit werd waarschijnlijk veroorzaakt door het enzym indolamine 2,3-dioxygenase-1 (IDO1), dat normaal gesproken wordt geactiveerd bij virale infecties. Echter, in tegenstelling tot IDO1, zagen deze wetenschappers bij patiënten met ernstige/fatale COVID-19 een uitgebreide expressie en activiteit van IDO2, wat normaal gesproken zelden tot expressie komt. Dit ging gepaard met een verlaagd tryptofaangehalte en verhoogde afbraakproducten (waaronder kynurenine), maar ook met autofagie en apoptose op specifieke locaties.
Afbeelding 1. AHR: stimuleert via expressie van het IDO2 enzym: de afbraak van het essentiële aminozuur tryptofaan (voorloper van serotonine) tot kynurenine en andere afbraakproducten.
Afbeelding 1
IDO2 bij Long COVID
De vraag ontstond of dit enzym IDO2 nog steeds zo actief is bij mensen met Long COVID (LC) en in hoeverre het een rol kan spelen bij het ontstaan van LC. Om dit uit te zoeken, vergeleken de onderzoekers de bloedmonsters van LC-patiënten met die van mensen die goed hersteld waren na COVID-19. (3) Ze evalueerden de bloedspiegels van tryptofaan en de afbraakproducten ervan. Ook keken ze naar de perifere bloedmononucleaire cellen (witte bloedcellen, afgekort PBMC). Met geavanceerde laboratoriumtechnieken werden de bloedcellen bekeken onder de microscoop en onderzocht op IDO2-activiteit, de mogelijke gevolgen ervan en de betrokkenheid van de “aryl hydrocarbon receptor” (AHR) bij IDO2-expressie. Dit microscopische onderzoek werd ook uitgevoerd op hersenmateriaal verkregen na autopsie van twee LC-patiënten.
Ze ontdekten dat IDO2 activiteit weer afgenomen was bij mensen die hersteld waren. Bij LC-patiënten daarentegen bleek dat IDO2 nog steeds actief is in de bloedcellen, maar ook in hun hersenweefsel, zelfs lang na de COVID-19-infectie. De onderzoekers zagen bij de LC-patiënten een verminderde mitochondriale functie, en in tegenstelling tot de groep met acute COVID-19, uitgesproken autofagie en maar een beperkte apoptose. De ernst van Long COVID lijkt verband te houden met specifieke kynurenine afbraakproducten die worden gegenereerd door het IDO2 enzym (afbeelding 1).
Verder onderzoek
Op basis van al het beschikbare bewijs blijkt dat het AHR-IDO2-kynureninepad betrokken is bij de ziekteontwikkeling van Long COVID. Verder onderzoek is nodig naar de activiteit van IDO2 en de kynurenine afbraakproducten op cellulair niveau in een grotere groep LC-patiënten, en naar de associatie met kwantitatieve parameters van symptomen.
Theoretisch gezien zijn er manieren om dit enzym te remmen. Er zijn geen krachtige remmers van IDO2 beschikbaar voor gebruik bij mensen. Maar er bestaan wel medicijnen die de AHR kunnen blokkeren en daarmee de IDO2-expressie kunnen remmen. Deze moeten echter nog goed onderzocht worden. De werking van deze zogenaamde AHR-antagonisten wordt momenteel onderzocht bij een groep kankerpatiënten, omdat men veronderstelt dat het de tumorgroei remt. Zodra dit middel als veilig wordt afgegeven en beschikbaar komt, kan een klinische studie naar de effecten bij Long COVID van start gaan.
Uitleg termen, afkortingen
AHR = aryl hydrocarbon receptor
Apoptose = fysiologische ofwel geprogrammeerde celdood
Autofagie = opruimen van beschadigde cellen
IDO1/IDO2 = indoleamine 2,3-dioxygenase-1/ indoleamine 2,3-dioxygenase-2
Bronnen
2. Guo L, Schurink B, Roos E, et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)-1 and IDO-2 activity and severe course of COVID-19. J Pathol. 2022;256(3):256-261. doi:10.1002/path.5842
3. Guo L, Appelman B, Mooij-Kalverda K, et al. Prolonged indoleamine 2,3-dioxygenase-2 activity and associated cellular stress in post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection. EBioMedicine. 2023;94:104729. doi:10.1016/j.ebiom.2023.104729. https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(23)00294-3/fulltext